人巨细胞病毒 ( human cytomenalovirus, HCMV) 是一种重要的条件致病病原体，属疱疹病毒科乙组疱疹亚科，为双链 DNA 病毒在新生儿、器官移植、肿瘤、艾滋病等免疫低卜人群中， HCMV 疾病的发病率和病死率都很口，是器官移植失败和受体死亡的重要原因近年来，随着分子生物学检测技术的发展和更昔洛书等有效抗病毒药物的吾遍应用，器官移植中 HCMV 感染性疾病的诊断、预防及治疗都取得了较人的进展，现综述如 HCMV 的流行病学。
    人是 HCMV 的唯一宿主 HCMV 疾病多早散发，无明显季节性在不同人群中 HCMV 的感染率 50 ％～ 90 ％ , 感染率的高低与社会经济条件、年龄、免疫状态明显有关病毒携带者一是最重要的传染源，其唾液、尿液和乳汁中都含有病毒 HCMV 主要通过密切接触传播，也可经溶胶、 _ 制品、胎盘、移植的器官或组织传播。
    HCMV 疾病经常发生于实体器官移植 (SOT) 患者一中不同器官移植后 HCMV 疾病的发病率分别为 : 肾脏 8 ％、心脏 25 ％、肝胰 29% 和心肺 39 ％。在接受同种异体骨髓移植 (BMT) 和干细胞移植 (HSCT) 的血清 HCMV 阳性病人中，人约有 70% － 80% 发生 HCMV 的内源性激活， HCMV 疾病的发病率可达 20 ％－ 35 ％自体移植的血清 HCMV 阳性病人中有 25% 发生激活， HCMV 疾病的发生率为 1 ％～ 6 ％。国内许儿文等报告在 273 例肾移植受体中， 124 例于术后检出 HCMV- PP65 抗原阳性， HCMV 感染率为 45.42 ％。范炜等报告有 55.56 ％ ( 25/ 45) 的 I ISCT 病人发生 HCMV 相关间质性肺炎。 Patel 等调查供体 HCMV 阳性、受体阴性 (D+ /R) 的 5(YT 患者一中，术后受体感染 HCMV 的危险大于 70 ％，其造成的 HCMV 疾病常更严重，复发也更多见。张玉海等在 231 例肾移植供体中发现 39 例感染 HCMV, 感染率为 16.88 ％ , 高于甲、乙、丙肝病毒、 EB 病毒、 HSV 病毒和 HIV 病毒的感染率，表明移植供体是移植受体感染 HCMV 的主要原因 HCMV 的致病机制。
    HCMV 的致病机制比较明确的有以下 4 点
    1 糖蛋白的毒力作用糖蛋自促进病毒包膜与宿主细胞膜融合在 HCMV 吸附和进入细胞的过程中起重要作用
    2 嗜组织性 HCMV 能感染体内许多器官和组织造成多脏器损害但对不同组织的亲和性不同
    3 免疫逃避 HCMV 抵抗宿主防御的机制有 : 抑制刺激 MHCⅠ 类抗原处理和早递的效应产生化学因子受体以竞争抑制白细胞向感染部位的迁移及功能的发挥诱导细胞产生一种称为 FcxR 的特殊免疫球蛋自以逃避宿主的抗体应答等
    4 潜伏与再激活免疫功能正常人群初次感染 HCMV 通常只产生无症状的潜伏感染当机体免疫功能低下时，潜伏的病毒被激话，可出现话动性感染，并导致严重的疾病外周血的单核细胞和骨髓造血祖细胞是 HCMV 的主要潜伏部位。 Guetta 等新近发现血 _ 管内皮细胞也是 HCMV 的潜伏部位。 HCMV 的激话机制有细胞分化、免疫抑制和 IFN- x 等细胞因子的作用。

器官移植受体 HCMV 疾病的临床表现和诊断

    1.CMV 疾病的临床表现由于几 HCMV 可侵犯多脏器，造成多器官的疾病，因此临床症象复杂多样可表现为与 HCMV 病毒 }l. 症相关的非特异性发热综合症及肺、肝、胃肠、‘肾和视网膜病变如累及血液系统可出现骨髓抑制、的一个核细胞增多症、肝脾肿人、血小板减少、溶血性贫血等眼部病变常有视网膜脉络膜炎、视神经萎缩、眼底钙化、黄斑病变等也可以引起急性移植排异和动脉粥样硬化，导致移植器官功能丧失有研究发现 HCMV 阳性的器官移植患者中因动脉粥样硬化而丧失移植器官的发生率达 68.8 ％而阴性患者为 36.8 ％ HCMV 肺炎常是器官移植病人死亡的主要原因病毒也可通过自接的免疫抑制作用促使其它的机会性感染如霉菌性肺炎和卡氏肺囊虫病的发生如不采取预防措施 HCMV 感染多发生在移植后 3 个月此时免疫抑制最严重而 HCMV 视网膜炎多在移植后 6 个月发生。 HCMV 疾病可造成移植费用的人幅度增加。
    2.HCMV 染和疾病的诊断 除受累器官病变相应的临床表现外，特异性诊断主要依赖实验室诊断随着分子生物学技术的广泛应用 HCMV 感染和疾病的实验室诊断有了很人的进展能较好地区分不同的感染和临床类型为预防、治疗及评价疗效提供了科学依扼卜列任何一项阳性均为实验室诊断的依据：（ 1) 从尿、血一、睡液、乳汁、脑脊液、胎盘、绒毛等受检标木中培养分离到 HCMV; ( 2) 在受检组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体 :( 3) 血一清中检测到特异性 HCMV 抗原或抗体
    HCMV- DNA 、 HCMV-mRNA 及 HCMV 抗原血症的定量检测是早期发现 HCMV 话动性感染的首选方法，能用以指导抗病毒药物的临床治疗及评价疗效，还能作为预测 HCMV 疾病预后的生物标志物，使用特异单克降抗体采用免疫荧光法或酶免疫法从受检材料中检测到 HCMV 即刻早期抗原 (immediate early antinen, IEA) 或早期抗原 ( early antinen, EA) 提示 HCMV 话动性感染采用免疫组化法检测循环血白细胞的 HCMV 抗原，是近年来发展起来的一种敏感性好、特异性 y 、操作简单的早期快速诊断方法 : 检测 HCMV- DNA 和 HCMV-mRNA 可用核酸杂交和聚合酶链反应 (PCR) ，它们都可用于早期话动性感染的诊断、指导治疗及评价疗效。
    器官移植中 HCMV 感染与疾病的预防
    在器官移植中 HCMV 疾病一旦发生，治疗就很困难，病死率也很高因而关键在于预防，许多作者主张采取两种预防策略 :(1) 普遍性预防 (Universal Prophylaxis): 用于几治疗所有处于 HCMV 感染危险的病人这种感染危险可以通过对移植前病人和供体的 HCMV 血清学状况的分析来作出； 2) 预排空治疗 (Pre- emptive therapy) 指依据病毒激话的实验室表现 ( 病毒培养阳性、 pp65 抗原血症或查到 HCMV- DNA 与 HCMV-mRNA) 或在强烈的抗排异免疫抑制期所作的抗病毒治疗两种治疗的时间都维持到移植后 3- 4 个月它们各有利弊病死率也相似但后者可以减少治疗的费用和毒性近来报道在肝移植的受体，口服更昔洛韦和在肾移植受体使用万乃洛韦等抗病毒药物可预防 HCMV 感染。 Gane 等的研究结果，口服更昔洛书 3 个月后
    肝移植后的 HCMV 疾病的发病率从 18.9 ％降至 4.8 ％。 Lowance 等使用 3 个月疗程的万乃洛韦使 D+ / R- 的肾移植受体 HCMV 的发病率从 45 ％降至 3 ％，血清阳性性的受体从 6 ％降至 0: 接受万乃洛韦治疗的 D+ / R －病人移植后 6 个月话检证实排异病人的比例也从 52 ％显著下降到 26 ％。后者的效果支持在移植器官排异中原发性 HCMV 感染的作用。新的预防思路包括输入对 HCMV 特异的 T 辅助细胞和细胞毒 T 淋巴细胞。
    还应注意移植受体 HCMV 原发感染的预防对 D+ / R －和血清阴性的异体移植受体 HMV 的原发感染危险性主要来自血制品使用 HCMV 阴性血制品与使用低白细胞血制品一样可降低移植受体的 HCMV 感染率。 Boeckh 等推荐供应 HCMV 阴性的骨髓、干细胞或实体器官给 HCMV 阴性的受体。
    由于抗病毒化学药物具有骨髓抑制、肾肾毒性、推迟特异性细胞免疫反应 ( CTL) . HCMV 耐药性出现等问题，因而人家都把希望寄托在研制 HCMV 疫苗上因为 HCMV 感染的预后主要取决于几宿主的免疫状况其中特异性 CTL 起着关键作用作为诱导宿主产生特异性 CTL 的主要靶抗原一分子量为 65KDa 的低基质磷酸化蛋 ( pp65) 已作为疫苗研制的首选成份。 pp65 是病毒被膜的主要成份，它不仪诱导个部 HCMV 特异性 CTL 作用的 90 ％左右，而也诱导中和抗体的产生。目前正在研制的侯选疫苗包括 :( 1) 减毒活疫苗（ Towne 株 ):(2) 减毒 Towne 株和有毒力的 Toledo 株的重组结构 :(3) 与 MFS9 连接的亚单位 gb 疫苗 :(4)pp65 肽基治疗性疫苗；（ 5 ）以金丝雀痘病毒作为载体的 HCMV 重组体，例如 ALV AC-HCMV(gb) 和 ALV AC-HCMV(pp65) 疫苗 :(6) 包含 gb 和 pp65 基因的 DNA 质粒疫苗； (7) 包含关键抗原 gb 和 pp65 的密集体疫苗减毒 Towne 株、 gb/MF59 、 ALV AC-HCMV(nb) 、 ALV AC-HCMV(pp65) 疫苗已经进入临床试验。
    HCMV 感染和疾病的治疗
    对 HCMV 感染和疾病必须进行抗病毒治疗目前用于抗病毒治疗的主要化学药物为更昔洛韦 ( 丙氧鸟苷， ganciclovir, GCV) 和膦甲酸 ( foscarnet, PFA) ，其它还有阿昔洛韦 (acyclovir, ACV) 、万乃洛韦 (valacyclovir) 、西多福韦 ( cidofovir) 等。在重症病人例如 HCMV 间质性肺炎的病人可首选更昔洛韦合并 HCMV 免疫球蛋自或高价免疫球蛋白静脉注射。
    更昔洛韦是阿昔洛韦的衍生物其疗效比后者强 50-100 倍它是一种核营类广谱抗 DNA 病毒药物在细胞内被转化为三磷酸型话化物通过竞争性抑制 HCMV- DNA 多聚酶的合成和直接渗入病毒 DNA 终止其延长两种方式抑制病毒复制这种话化物在 HCMV 感染的细胞内的浓度比正常细胞高 40- 100 倍对正常细胞 DNA 聚合酶的亲和力比病毒感染细胞低 90% 一 98.4 ％具有很强的选择性作用不影响正常宿主细胞的功能。用药方法为诱导治疗 5mg/kg, 每 12 小时静脉滴注 1 次，给药时间不小于 1 小时，疗程 2- 3 周 : 维持治疗 7.5mg/kg, 每天 1 次静脉滴注，每周 5 天或 lOmg/kg ，每人 1 次静脉滴注，每周 3 天，共 1 一 3 个月。 HCMV 疾病在终止治疗后有人约 25% 的病例可在其它的器官或系统复发，但更昔洛韦对复发疾病的疗效良好因此对那此有高度复发危险的病人可口服更昔洛韦维持治疗。
    目前正在研制用于治疗 HCMV 疾病的新药有口服药 Vanciclovir 、 Adeforoir(ADV) 和 GW1263 、 BAY38-476 是既可以静脉注射也可以口服的新药都进入了临床试验， Valnanciclovir 是更昔洛韦的前体，具有良好的药代动力学结果。 ADV 是具有抗 HIV 、 HCMV 和疱疹病毒话性的核营酶模拟物。 GW1263 是具有潜在抗 HCMV 话性的苯并咪唑核苷，可用作 }} 服诱导治疗。 BAY38-4766 通过阻止多聚体 DNA 裂解为单体来阻止病毒的装配，可用作联合抗病毒治疗。
    HCMV 对更昔洛韦与膦甲酸的耐药性问题已经引起重视，长期口服同一种药物可增加耐药性对下列病人要考虑耐药的可能 :( 1) 长期重复使用抗病毒治疗 4 个月以上缺乏临床反应 :( 2) 抗病毒治疗的同时出现病毒复制的实验室症象 ( 病毒血症、抗原血症、 HCMV- PCR 阳性 ) 超过 1 个月研究表明 HCMV D+ / R 移植受体的耐药率达 7.5 ％ , 他们产生耐药性前平均口服更昔洛韦 129 天在耐药病人中，严重的少 { 发症，包括异体移植物的丧失、持久的视力损害等的发生率高达 80 ％。因而对 SOT 病人必须进行耐药性的评价。
    随着更昔洛韦预防或诱导治疗的使用，早期 HCMV 疾病 ( 移植后 100 天内 ) 发生率已明显卜降，但迟发 HCMV 疾病的发生率也随之增高，在高度免疫抑制的 SOT 和 HSCT 受体中，迟发 HCMV 疾病甚至比早期疾病更常见，已经成为一个严重的挑战。可能的原因是移植后抗病毒药物的早期使用延迟了针对病毒的免疫修复作用，当这种治疗中断时病人就处于对迟发疾病的危险之中。迟发疾病的出现将导致抗病毒治疗的延长或周期性治疗的使用，这又可增加抗药性的危险。